Desde los primeros años quedó delineada su expansión hacia tres direcciones, que fueron, por orden cronológico:
a) Avance meridional; se dio hacía la extremidad oriental del actual estado de Guerrero, unida a México a través del de Morelos y al suroeste del de Puebla. Al oriente limitaba con la misión dominica de Morelos y al poniente con el grupo franciscano-dominico de Puebla y con las casas dominicas de la Míxteca.
b) Avance septentrional; se dirigió hacia los otomíes del actual estado de Hidalgo y se contínuó hacia la Huasteca. En Hidalgo se entremetió en los dos grupos franciscanos de la zona (Tula-Tepetitlán y Cempoala - Tepeapulco); en la Huasteca se expandió sin restricciones.
c) Avance occidental; lo forman una línea de casas en Michoacán entre dos grupos franciscanos. Se enlaza con la Ciudad de México mediante las casas de la región de Toluca. (Malinalco, Ocuilan y Chalma)7
La fundación de la misión del sur se inició a fines de 1533. Fray Francisco de la Cruz envió ese año a fray Jerónimo de San Esteban y a fray Jorge de Ávila a la zona de Tlapa y Chilapa. Los dos misioneros se detuvieron en su camino en los pueblos de Mixquic y Totolapan, en éste último hicieron casa con el fin de adquirir para su orden el derecho de misionar en este territorio. Sin embargo, no se quedaron en ella, sino que siguieron hacia Ocuituco, (hoy estado de Morelos) su primera fundación meridional. La primera septentrional fue la de Atotonilco el grande (hoy estado de Hidalgo) en 1535 y la
primera fundación occidental fue la de Ocuilan (hoy estado de México) en 1537.
(Fachada de la iglesia de Atotonilco, por desgracia muy deteriorada: el programa agustino se repite puntualmente: portada en cantera rosa labrada, sobriedad renacentista del conjunto, cuatro columnas decorando los costados y en lugar de las imágenes de San Pedro y San Pablo en los nichos, rosetones típicamente italianizantes. Pero Pedro y Pablo no faltaron, se encuentran en los medallones laterales que decoran el arco de la puerta)
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